近日，我校生物技术研究所丁国斌副教授和李卓玉教授在生物材料顶级期刊《生物活性材料》（Bioactive Materials, 影响因子14.593）上发表了题为《Molecularly engineered tumor acidity-responsive plant toxin gelonin for safe and efficient cancer therapy》的研究论文。我校丁国斌副教授为第一作者，李卓玉教授为通讯作者，国家纳米科学中心聂广军研究员和德国美因茨约翰内斯古腾堡大学医学中心Roland H Stauber教授等共同参与了研究工作。

自重组人胰岛素被批准作为第一种临床应用的治疗蛋白以来，基于蛋白质的大分子癌症治疗药物的开发成为当前的研究热点。尽管蛋白质药物具有高效、特异、安全等优势，它们的临床转化受到其自身性质的不利影响。植物毒素Gelonin是一种分子量约为30 kDa的I型核糖体失活蛋白（RIPs），它通过抑制蛋白质合成来发挥抗肿瘤效应。虽然Gelonin具有优异的抗肿瘤活性，但它缺乏与细胞膜结合的结构域，自身难以进入细胞，严重限制了其应用。为此，研究者们发展了多种策略以增强Gelonin的细胞内化和肿瘤靶向能力，这些策略主要依赖基于EPR效应的被动靶向和配体介导的主动靶向，但这两种靶向方式均受到肿瘤异质性的巨大挑战。因此，亟需开发一种通用且有效的Gelonin靶向递送策略。

酸性微环境是几乎所有肿瘤的一个重要标志，可被用于肿瘤检测和靶向治疗。因此，形形色色的pH敏感型药物递送系统应运而生，以实现药物靶向递送并提高肿瘤治疗效率。然而，这些pH响应性给药系统大多需要精细的设计，同时要求研究人员具有很强的有机合成背景。低pH插入肽（pHLIP）是一种来源于细菌视紫红质C螺旋的由36个氨基酸组成的多肽。在酸性条件下，它可通过形成跨膜α-螺旋将连接于其C端的物质递送至细胞内。基于肿瘤酸性微环境的pHLIP介导的靶向策略在许多方面明显优于传统的被动和主动靶向策略，已被广泛应用于各种诊疗剂的递送。

基于以上研究背景，研究团队创新性地发展了一种细胞内蛋白质递送系统，首次通过基因工程方法生物合成了Gelonin功能蛋白（Trx-pHLIP-Gelonin，TpG）。TpG由三个具有特定功能的不同片段组成：硫氧还蛋白（Trx）标签、pHLIP序列和植物毒素Gelonin。TpG能在弱酸性条件下有效进入肿瘤细胞，并通过触发细胞凋亡和抑制蛋白质合成而显著抑制肿瘤细胞增殖。在SKOV3细胞皮下肿瘤模型中，静脉注射TpG可以有效延缓肿瘤生长，且未对正常组织产生明显的毒副作用。这种Gelonin功能蛋白TpG有望成为各种实体瘤的安全有效的治疗剂，并且该系统可用于其他生物活性蛋白的高效递送。

该工作得到了国家自然科学基金项目、山西省省筹资金资助回国留学人员科研项目、山西省应用基础研究计划面上自然基金项目等项目的资助。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22000664